어릴 적부터 인간이 아닌 요괴를 보아온 소년 나츠메. 부모님이 사고로 돌아가신 후, 그는 자신을 친자식처럼 따뜻히 맞이해 준 후지와라 부부에게만큼은 요괴를 볼 수 있다는 비밀을 들키지 않고자 한다. 그러나 문제는 그에게 남겨진 외할머니 레이코의 유품인 우인장이었다. 나츠메와 마찬가지로 요괴를 볼 수 있던 레이코는 살아 생전에 요괴들과 싸움을 벌여 자신에게 진 요괴들의 이름을 수첩에 봉인하여 우인장을 만들었다. 요괴들은 자신의 이름을 돌려받기 위해 우인장을 노리고, 나츠메는 자칭 수호자인 복고양이 형상의 요괴 야옹선생과 함께 요괴들과의 교류를 시작한다.
